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2019新型冠状病毒肺炎治疗研究现状

发布时间:2020-02-13  分类:天富娱乐科技  作者:dadiao  浏览:3

本文作者

朱乃威,赵平祁仲田

海军军医大学生物医学保护系,解放军生物检测与保护重点实验室,上海市生物医学保护重点实验室

[摘要 ] 2019新型冠状病毒(2019新型冠状病毒,2019-nCoV)是继严重急性呼吸综合征冠状病毒(非典冠状病毒)和中东呼吸综合征冠状病毒(中东呼吸综合征冠状病毒)之后的一种能引起人类严重呼吸系统疾病的新型冠状病毒。目前,还没有针对2019-nCoV的特定抗病毒药物。面对日益严峻的新型冠状病毒肺炎疫情和亟待解决的药物治疗策略,本文综述了新型冠状病毒肺炎抗病毒治疗的研究现状和进展。

[ 关键词] 2019新冠状病毒;治疗;药物

doi : 10.3760/CMA . j . ISNS . 0254-5101 . 2020 . 01 . 002

2019年12月,湖北省武汉市出现了首例2019年新型冠状病毒(2019年新型冠状病毒,2019-nCoV)肺炎确诊病例,随后在全国其他地区出现,并蔓延至全球20多个国家。截至2020年2月3日24:00时,世界卫生组织(世卫组织)的数据显示,全球有17,391例2019-nCoV确诊病例,362例死亡,其中17,238例发生在中国[1]。主要临床症状为发热,伴有干咳和疲劳。有些病人可能会呼吸困难。严重病例可能发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒性休克和凝血功能障碍[2]。目前,国家卫生委员会已将其纳入国家乙类传染病,并针对甲类传染病采取了预防和控制措施。

2019-nCOV无特异性治疗药物或预防疫苗,主要采用对症治疗和支持治疗。自2019年12月底以来,感染病例数量持续增加,出现了家庭聚集和医务人员感染[3]。寻找特异有效的抗病毒药物和措施是目前亟待解决的问题。因此,在开展2019-nCoV早期应急检测的同时,我们一直在跟踪和关注抗病毒药物治疗的现状和进展。

一、 2019-nCoV病原学特点

目前已知的冠状病毒可分为4个属,α,β,γ和δ [4]。这次2019-nCoV是一种新的β属冠状病毒,其形状为圆形或椭圆形,直径为60-140纳米。针状结构包裹在病毒的外壳外面,在电子显微镜下呈皇冠状[5]。陆等6]通过构建同源结构模型,发现2019-nCoV的受体结合结构域(RBD)与非典-CoV相似。霍夫曼等人[7]证明了非典型肺炎冠状动脉血管紧张素转换酶2 (ACE2)的受体也是2019-nCoV的细胞受体,并且细胞蛋白酶TMPRSS2的参与是完成侵袭所必需的。2019-nCoV基因组长度约为30 kb,其基因特征明显不同于非典-CoV和[-CoV 8]。目前的研究表明,蝙蝠与非典样冠状病毒(蝙蝠病毒13型)的同源性为96.3%[9],这表明蝙蝠可能是2019-nCoV [10-11的天然宿主。

二、2019-nCoV治疗研究进展

1. 对症及支持疗法

当前2019-nCoV感染病例的治疗原则主要包括保护和支持内脏器官、治疗基础疾病、缓解症状和减少并发症。疑似和确诊病例应在具有有效隔离和保护条件的指定医院隔离和治疗。患者需要加强支持治疗,注意水和电解质平衡,保持内环境稳定。低氧血症患者需要氧疗。呼吸窘迫的病人通常需要机械通气,而氧气疗法不能缓解这种压力。可以选择高流量鼻导管吸氧或无创通气。必要时,实施有创机械通气(低潮气量“肺保护性通气策略”)和体外膜肺氧合(ECMO)治疗[2]。

2. 抗菌药物使用

使用抗菌药物的目的是预防和治疗继发性细菌感染,避免盲目使用或滥用抗菌药物,尤其是广谱抗菌药物的组合。对于老年人、免疫功能低下和重症患者,应加强细菌学监测。当有继发感染的证据时,应给予经验性抗菌治疗,并应根据药物敏感性结果及时调整抗菌药物的使用[2]。

3. 激素使用

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4. 抗病毒治疗

目前,临床上还没有治疗2019-nCoV感染的特定物质。目前,大多采用“旧药新用”的策略,即筛选和利用市场上已批准的临床药物,以增加抗2019-nCoV病毒的适应症。这一策略可以大大节省时间,加快临床应用,但其抗2019-nCoV的作用仍需体内外验证。

(1)病毒蛋白酶抑制剂:冠状病毒复制编码的多蛋白需要宿主和病毒蛋白酶的参与才能形成成熟的功能蛋白,蛋白酶抑制剂是治疗2019-nCoV的可选措施。刘和王14]通过计算机模拟筛选出10种临床候选药物为2019-nCoV M蛋白酶(Mpro)。10种候选药物如下:抗菌药物粘菌素、治疗遗传性血管性水肿的药物依替班、抗过敏药物贝泊他汀、抗肿瘤药物表柔比星和缬柔比星、心血管治疗药物依前列烯醇、生长抑素药物如伐普肽、止痒药物阿扑他汀、抗真菌药卡泊芬净和抗精神病药奋乃静不作为常规抗病毒药物。它们是否能抑制2019-nCoV应首先通过体外抗病毒作用来验证。

李等15]通过软件分析了8000种临床药物对2019-nCoV蛋白酶的结合能力,筛选出以下4种药物:氟喹诺酮类抗菌药物普卢利沙星、抗人免疫缺陷病毒(HIV)药物比替格雷韦和奈非那韦、抗丙型肝炎病毒(HCV)药物替戈布韦。上述药物已广泛应用于临床,安全性高。它们是否对2019-nCoV有抗病毒作用应首先在体外试验中验证。

病毒蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦(Lopinavir/Ritonavir)是一种常用于艾滋病毒的抗病毒药物。目前,洛匹那韦/利托那韦和干扰素β-1b的组合已用于治疗MERS-CoV,主要是抑制Mpro。目前,该疗法已进入第二阶段临床试验[16]。根据《[诊断和治疗指南2》,洛匹那韦/利托那韦可作为2019年-nCoV感染的治疗措施之一,或可尝试干扰素-α气雾剂吸入,但具体临床效果仍需进一步临床验证。

(2)核苷酸和核苷类似物:核苷酸和核苷类似物是嘌呤和嘧啶的化学合成类似物,目前主要用于治疗急性和慢性病毒感染。利巴韦林是治疗2019年《新[2》的可选药物之一。由于丙型肝炎病毒(丙肝病毒)和冠状病毒的复制机制相似,Ju等17]认为Epclusa(即Sofosbuvir/Velpatasvir)是抑制2019-nCoV的潜在药物,并可通过抑制病毒核糖核酸依赖的核糖核酸合成酶(核糖核酸依赖的核糖核酸聚合酶(RdRp))发挥抗病毒作用。雷替西韦(GS-5734)是

Gilead的一种开发中的药物,是一种能抑制病毒RdRp的核苷类似物前药。在体外和动物模型[18中,证明其对非典型肺炎衣原体和多囊卵巢综合征衣原体有良好的抑制作用,其疗效优于洛匹那韦/利托那韦[19。该药已进入治疗埃博拉病毒的三期临床试验[20],安全性好,药代动力学结果完整。根据天富娱乐报告[21],一名患者在里奇韦医院住院7天后没有任何明显的副作用。临床症状明显改善,最终治愈。这种药物可能是目前对2019-nCoV最有效的治疗药物。目前,瑞奇威的临床试验申请已被国家食品药品监督管理局受理,其临床疗效仍需通过扩大病例数进一步验证。

(3)其他抗病毒药物:宿主细胞的冠状病毒感染需要首先识别并结合宿主细胞膜表面的受体,然后通过网格蛋白介导的内吞作用侵入宿主细胞,将病毒内吞入内吞囊泡,最后脱壳释放病毒核酸。因此,2019-nCoV与受体ACE2的结合可被多肽或药物抑制剂阻断。药物甲磺酸克莫司他可阻断由[6]介导的细胞表面侵袭途径;氯丙嗪能抑制网格蛋白介导的内吞作用。药物氯喹可抑制内体的酸化过程,上述措施可在一定程度上减少病毒的感染,[22],但上述药物所需的体内有效浓度较高,其安全性和临床应用效果仍不清楚,仍需证明。

5. 免疫治疗

(1)康复期血浆的治疗:患者的康复期血浆(CP)可能含有能够中和病毒的抗体,该抗体可用作突发传染病的潜在治疗方法,如非典-传染性非典型肺炎和[23-24综合征-传染性非典型肺炎,但2019年-传染性非典型肺炎的可用证据有限,其安全性和有效性仍需要基础和临床试验。

(2)人单克隆抗体/多克隆抗体:目前,田等25]已发现特异性人单克隆抗体SARS-CoV的CR3022能有效结合2019-nCoV的,提示该抗体可能成为一种潜在的候选治疗药物。尽管目前针对2019-nCoV的单克隆/多克隆抗体的研究非常有限,而且大部分还停留在临床前研究阶段,但是多年来针对MERS-CoV和非典-CoV的单克隆/多克隆抗体的研究对2019-nCoV的抗体开发有一定的启示。例如,帕斯卡等人[26]天富娱乐报道了针对MERS-CoV的单克隆抗体REGN-3051和REGN-3048。目前,他们已经进入一期临床试验。Luke等人([27)开发了针对MERS-CoV的多克隆抗体SAB-301,其在一期临床试验中也显示出良好的安全性。这些研究证据表明,单克隆抗体/多克隆抗体在2019-nCoV治疗中具有良好的前景,也是特异性治疗的一个重要方面。

6. 特异预防

疫苗是预防和治疗病毒感染的有效措施。目前,市场上或试验中没有2019-nCoV疫苗。为了控制2019年非传染性肺炎的流行,其疫苗开发是控制疫情蔓延的主要措施之一。三种针对MERS-CoV的疫苗目前正在进行早期临床试验。真空技术公司的脱氧核糖核酸疫苗[28]和慕尼黑大学的脱氧核糖核酸疫苗[29]目前正在进行一期临床试验。伊诺维奥的INO-4700脱氧核糖核酸疫苗在一期临床试验中没有严重的副作用,并准备在2020年进行二期临床试验[30]。这些疫苗的研究方法和过程对2019-nCoV疫苗的研究有很好的启示,有助于2019-nCoV疫苗的研发。目前,国内外多家企业正在利用各种技术开发2019-nCoV疫苗,希望能尽快开发出一种有效的疫苗来控制2019-nCoV。

三、 展望

新型冠状病毒肺炎的临床治疗方案不断完善。目前,国家临床试验注册中心已注册的2019年新发冠状病毒肺炎的介入性、预防性和观察性研究至少有28项,涉及中药和西药,如连花清瘟胶囊、氯喹、巴洛沙韦、Favipiravir。然而,学术界仍需要临床、疾病控制与基础、多学科合作与互补的紧密结合,形成合力,尽快开发出有效的抗病毒药物和疫苗,对抗2019年新冠状病毒。

(一些参考资料)